家族性滲出性玻璃体视网膜病变(Familialexudativevitreoretinopathy，FEVR)是一种遗传性致盲疾病[1],患者临床症状包括视网膜周边血管发育迟缓、视网膜拉伸牵引，时常伴有视网膜出血（图1）。FEVR严重影响患者视力功能，可导致视力丧失甚至失明，给患者家庭及社会带来了沉重负担。目前FEVR疾病无有效治疗方法；但近年来飞速发展的基因诊断、治疗为FEVR早期诊断、治疗带来了希望。明确FEVR致病基因突变可有助于早期诊断和疾病机制研究。

图1.FEVR疾病临床表现为周边血管发育异常。

年3月15日，医院·医院人类疾病基因四川省重点实验室杨正林、朱献军教授研究团队联合上海交通大医院赵陪泉教授，在FEVR疾病基因研究方面取得突破，发现了新基因CTNNA1，成果以研究论文Cateninalpha1mutationscausefamilialexudativevitreoretinopathybyoveractivatingNorrin/beta-cateninsignaling发表在TheJournalofClinicalInvestigation发表在TheJournalofClinicalInvestigation[2].文章采用外显子测序技术，结合细胞生物学研究和基因敲除／敲入小鼠模型，证明CTNNA1基因突变可引起Norrin/beta-catenin活性升高，视网膜血管发育异常，为FEVR的干预治疗提供了新靶标。

为寻找新的FEVR疾病基因，研究团队联合和上海交通大医院，采用全外显子测序（wholeexomesequencing,WES）技术，对收集的FEVR家系样本测序分析，通过比对多个公共数据库和研究团队积累的内部数据库，发现Cateninalpha1（CTNNA1)基因上三个罕见突变与疾病共分离。CTNNA1编码Cateninalpha1,在粘附连接（AdherensJunctions）结构维持和Wnt信号通路调控方面有重要作用[3,4];但其在人血管病变中功能未知。研究团队首先分析了突变对蛋白活性的影响，发现三个突变均导致Norrin/beta-catenin活性升高。此结果与已知的FEVR基因FZD4、LRP5、TSPAN12和Norrin突变导致Norrin/beta-catenin活性降低的模型（图2）相反。

图2.CTNNA1突变导致Norrin/beta-catenin活性升高，AJ连接受损，血管发育异常。

为了进一步研究疾病机制，研究团队构建了血管内皮细胞特异Ctnna1敲除小鼠模型，发现内皮细胞敲除Ctnna1导致小鼠视网膜血管轴向发育迟缓，血管发育区前端定细胞数目减少，无深层血管形成等一系列类似FEVR病人临床表型。为了确认Norrin/beta-catenin活性升高可导致FEVR，研究团队在印度FEVR病人中发现了可致Norrin/beta-catenin活性升高的病例家系，并进一步构建了可激活Norrin/beta-catenin信号通路的Ctnnb1过表达小鼠模型和Lrp5点突变小鼠模型(Lrp5P47L)，发现这两个模型均出现FEVR类似的血管发育异常表型。这些数据为Norrin/beta-catenin活性异常升高可导致FEVR的假说提供了有力证据。这项研究鉴定了一个新FEVR疾病基因CTNNA1，为进一步阐明FEVR致病机制奠定了基础；在临床上为FEVR的分子诊断和基因治疗奠定了基础。此研究在国际上首次提出Norrin/beta-catenin活性升高在FEVR病变中的重要作用，扩展了Norrin/FZD4为主的已知FEVR基因，修订了领域内已有的FEVR分子机制模型[5-11]。此研究是该研究团队于年初发现FEVR新疾病基因JAG1后又一突破进展[12]。

图3.Ctnna1敲除小鼠表现出视网膜血管发育缺陷表型。图4.FEVR病人LRP5p.PL突变对应的Lrp5P47L突变鼠视网膜血管发育迟缓，深层血管发育缺陷。

医院·医院朱献军教授、电子科技大学医学院博士后杨牧、上海交通大学赵培泉教授和医院李姝锦博士为文章的共同第一作者。医院·医院杨正林教授为本文的通讯作者。杨正林和朱献军教授共同指导了本研究。该工作得到医院遗传学系PeriasamySundaresan教授的大力支持。

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